Infektion vastaisten kemoterapialääkkeiden käyttö munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla

Maksan vajaatoiminnan - pääasiallisen metaboloituvan elimen - tapauksessa joidenkin antibioottien (makrolidit, linkosamidit, tetrasykliinit) inaktivaatio voi hidastua merkittävästi, mihin liittyy veripitoisuuden huumeiden pitoisuuden nousu ja lisääntynyt riski niiden toksisten vaikutusten lisääntymiselle. Lisäksi maksan vajaatoiminnassa maksassa itsessään on vaarana tällaisten AMP: n ei-toivotut vaikutukset, mikä johtaa edelleen maksasolujen toimintahäiriöihin ja uhkaa maksakooman kehittymiselle. Siksi maksassa metaboloituvien AMP: n maksan vajaatoiminnan kliinisten ja laboratoriomerkkien (lisääntynyt bilirubiinipitoisuus, transaminaasiaktiivisuus, kolesterolimuutokset, proteiinimetabolia) oireita on annosta pienennettävä. Annostusohjelman korjaamiseen ei kuitenkaan ole olemassa yhtenäisiä suosituksia ja selkeitä kriteerejä, jotka määräävät annoksen pienentämisen asteen maksan vajaatoiminnan ilmenemisen vakavuudesta riippuen. Kussakin erityistapauksessa AMP: n aiotun käytön riskejä ja hyötyjä tulisi verrata.

AMP: iden ja niiden metaboliittien viivästynyt erittyminen munuaisten vajaatoiminnassa lisää niiden toksisten vaikutusten riskiä sekä yksittäisiin järjestelmiin että koko kehoon. Useimmiten tämä vaikuttaa keskushermostoon, hematopoieettiseen ja kardiovaskulaariseen järjestelmään. AMP: iden ja niiden metaboliittien erittyminen virtsaan riippuu glomerulusten suodatustilasta, tubulaarisesta erityksestä ja reabsorptiosta. Munuaisten vajaatoiminnassa monien AMP: n puoliintumisaikaa voidaan pidentää useita kertoja. Siksi ennen kuin määrätään lääkkeitä, jotka erittyvät aktiivisesti virtsaan (aminoglykosidit, β-laktaamit jne.), On tarpeen määrittää kreatiniinipuhdistuma ja, jos se pienenee, joko pienentää antibioottien päivittäistä annosta tai lisätä yksittäisten injektioiden väliä. Tämä pätee erityisesti vakavaan munuaisten vajaatoimintaan dehydraation yhteydessä, kun jopa ensimmäistä annosta tulisi pienentää. Joissakin tapauksissa, jos esiintyy vakavaa turvotusta, voidaan tarvita tavanomainen (tai jopa jonkin verran yliarvioitu) aloitusannos, jonka avulla voidaan voittaa lääkkeen liiallinen jakautuminen kehon nesteissä ja saavuttaa haluttu pitoisuus (bakterisidinen tai bakteriostaattinen) veressä ja kudoksissa.

Taulukossa esitetään AMP-annokset munuaisten vajaatoiminnan vakavuudesta riippuen. Joitakin lääkkeitä ei ole sisällytetty taulukkoon, ja kuvaus annostelumenetelmästä annetaan vastaavan AMP: n tiedoissa.

Pöytä. Infektiolääkkeiden annostelu munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla
LääkeAnnoksen muutos kreatiniinipuhdistumaa varten *Annoksen muuttamisen tarve maksan vajaatoiminnan yhteydessä **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% 6-12 tunnin välein
50-80 ml / min - 100% kerran 24-72 tunnissa
100% kerran 3-7 päivässä100% kerran 7-14 päivässä-
Teikoplaniini> 60 ml / min - 100% 24 tunnin välein 40-60 ml / min - 100% 24 tunnin välein 4 päivän ajan, sitten 50% 24 tunnin välein0,8 x seerumin kreatiniinipitoisuus (μmol / l)

Naisten kreatiniinipuhdistuma = 0,85 x uroksen kreatiniinipuhdistuma

Lääkkeiden maksavaurio antibakteeristen aineiden käytön yhteydessä

Otetaan huomioon bakteerilääkkeiden aiheuttamien lääkkeiden hepatotoksisten reaktioiden epidemiologia, mekanismit ja riskitekijät, lääkkeiden maksavaurioiden kliiniset ja morfologiset ilmenemismuodot.

Lääkkeiden hepatotoksisten reaktioiden epidemiologiaa, mekanismeja ja riskitekijöitä, lääkkeiden aiheuttamien maksavaurioiden kliinisiä ja morfologisia esityksiä on tarkasteltu.

Hepatotoksisilla reaktioilla huumeilla (huumeilla) on tärkeä asema huumeisiin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden rakenteessa väestössä, ja ne ovat tärkein syy tehdä huumeita koskevia sääntelypäätöksiä, mukaan lukien niiden palauttaminen markkinoilta [1, 2]. Akuutit maksavauriot (DIL) voivat aiheuttaa yli 1200 lääkettä [3], joista 200 on mahdollisesti maksatoksisia [4]. Farmakopidemiologisten tutkimusten mukaan DILI johtuu useimmiten parasetamolista, ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID), mikrobilääkkeistä ja keskushermostoon vaikuttavista lääkkeistä, mikä johtuu paitsi niiden mahdollisesta maksatoksisuudesta myös yleisestä käytöstä [5, 6]. Viime vuosina kulutuksen kasvun lisääntyessä kasviperäisten valmisteiden ja ravintolisien aiheuttama DILI-arvojen lisääntyminen on havaittu kaikkialla maailmassa [5-7].

DILI: n epidemiologia antibakteeristen lääkkeiden avulla

Yhdysvalloissa 45,5% kaikista DILI: stä ja 46,0% lääkkeiden aiheuttamista maksan vajaatoiminnoista johtuu mikrobilääkkeistä [5, 9]. Niistä johtava paikka DILI: n syynä on laajalti käytetyt antibakteeriset aineet, mukaan lukien tuberkuloosilääke, amoksisilliini / klavulanaatti ja flukloksasilliini [9]..

Useimmat antibioottien aiheuttamat hepatotoksiset reaktiot ovat oireettomia ja ohimeneviä [10]. Vakavien hepatotoksisten reaktioiden esiintyvyys antibakteeristen aineiden kanssa on yleensä alle 5 100 000 reseptistä [11]. Maksan vajaatoimintatapauksia useimpien lääkkeiden hoidossa, lukuun ottamatta markkinoilta vedettyjä trovafloksasiinia ja telitromysiiniä, kehittyy erittäin harvoin.

Maksatoksisuuden mekanismit ja riskitekijät

Useat antibakteeriset lääkkeet voivat aiheuttaa annoksesta riippuvia toksisia maksavaurioita, joita voi esiintyä sekä suurten kerta-annosten ottamisen yhteydessä että suurten kumulatiivisten annosten kerääntyessä elimistöön lääkkeen pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Annosriippuvaisia ​​DILI: itä havaittiin useimmiten suurten tetrasykliiniannosten laskimonsisäisen antamisen yhteydessä, erityisesti raskauden tai synnytyksen jälkeisenä aikana [12]; luontainen maksatoksisuus on kuitenkin jossain määrin ominaista muille antibakteeristen lääkkeiden ryhmille. Suurin osa antibakteerisia aineita käytettäessä kehittyvistä DILI: istä on idiosynkraattisia [5].

Uskotaan, että idiosynkraattisten reaktioiden perusta on geneettinen taipumus, joka liittyy useiden geenien polymorfismiin, jotka säätelevät lääkkeiden metaboliaan ja kuljetukseen osallistuvien entsyymien aktiivisuutta, tiettyjen HLA-antigeenien läsnäoloa, sytokiinien ylituotantoa ja mitokondrioiden DNA-mutaatioita [13]. Tätä oletusta tukee erityisesti vahva korrelaatio HLA-B * 5701-alleelin läsnäolon ja flukloksasilliinin aiheuttaman maksavaurion välillä [14]. DILI: n kehitys näyttää kuitenkin edellyttävän useiden riskitekijöiden yhdistelmää, mukaan lukien ei-geneettiset. Viimeksi mainittuja ovat sukupuoli, ikä, potilaan ravitsemustila, alkoholin kulutus, alkuvaiheen maksavaurioiden ja samanaikaisten sairauksien (esimerkiksi diabetes mellitus ja HIV-infektio) esiintyminen, lääkeaineenvaihdunnan aste ja reitti, lääkkeiden vuorovaikutus [13, 15]. On huomattava, että kaikkia edellä mainittuja idiosynkraattisen DILI: n (ILI) riskitekijöitä ei yleisesti tunnusteta, joidenkin, esimerkiksi kroonisen alkoholinkäytön, samanaikaisten sairauksien ja jopa alkuvaiheen maksavaurioiden, roolista keskustellaan edelleen..

Idiosynkraattisten reaktioiden, toisin kuin lääkkeen oman toksisen vaikutuksen aiheuttamien reaktioiden, katsotaan olevan annoksesta riippumattomia. Tämä pätee kuitenkin vain tietyissä rajoissa. Suhde päivittäisen lääkeannoksen ja ILI: n esiintyvyyden välillä on tunnistettu ainakin kahdessa tutkimuksessa [16]. Erityisesti osoitettiin, että alle 10 mg / vrk annetuilla lääkkeillä määrätyt lääkkeet aiheuttavat harvoin ILI: tä [17], ja 598 ILI-tapauksen analyysitulokset viittaavat siihen, että tämän komplikaation ilmaantuvuus samoin kuin sen epäsuotuisat tulokset vähenevät merkittävästi jos lääkkeen päivittäinen annos ei ylitä 50 mg [18]. Lisäksi 81% kaikista akuutista lääkkeiden aiheuttamasta maksan vajaatoiminnasta (lukuun ottamatta parasetamolin käyttöön liittyviä tapauksia) Yhdysvalloissa, jotka vaativat maksansiirtoa, johtui lääkkeistä, joita käytettiin annoksena yli 50 mg / vrk [19]..

Yksi DILI-kehityksen päämekanismeista on sellaisten reaktiivisten lääkeaineen metaboliittien muodostuminen, jotka voivat sitoutua endogeenisiin makromolekyyleihin ja joilla on suora toksinen tai epäsuora immunologinen vaikutus maksaan [10]. Tätä tukevat äskettäisen yhdysvaltalaisen tutkimuksen tulokset, joissa analysoitiin maksatoksisuuden riski 207 yleisimmin määrättyjen oraalisten lääkkeiden kanssa [18, 20]. Kävi ilmi, että lääkkeiden, jotka metaboloituvat yli 50% maksassa, käyttö liittyy huomattavasti useammin alaniiniaminotransferaasipitoisuuden (ALAT) nousuun yli 3 kertaa normaalin, maksan vajaatoiminnan, maksansiirron ja kuolemien ylärajaan verrattuna huumeiden käyttöön. aineenvaihdunta on vähemmän intensiivistä. Kun käytetään 12 lääkettä, jotka eivät metaboloidu maksassa, mukaan lukien antibiootit kefdiniri, kefprotsiili, kefaleksiini ja kefuroksiimi, maksan vajaatoimintaa tai elinsiirtoa tai kuolemaan johtaneita DILI: itä ei ole tunnistettu. Lisäksi on todisteita lääkeaineenvaihduntaan osallistuvien sytokromi P450 -isoentsyymien ja DILI: n välisestä suhteesta. Viimeksi mainitut aiheuttavat useammin lääkkeitä, joiden biotransformaatio tapahtuu CYP 2C9: n ja CYP 2C19: n osallistumisella kuin CYP3A ja CYP2D6 [16, 21]. Jotkut lääkkeet voivat muuttaa muiden lääkkeiden hepatotoksista potentiaalia indusoimalla tai estämällä sytokromi P450 -entsyymejä, mikä johtaa myrkyllisten metaboliittien kertymiseen [2]. Voimakkaimmat entsyymi-induktorit ovat rifampisiini ja epilepsialääkkeet sekä alkoholi ja tupakointi. Maksaentsyymien eston voivat aiheuttaa 14-jäseniset makrolidit (erytromysiini, klaritromysiini), sienilääkkeet ja antiretroviraaliset lääkkeet proteaasinestäjien ryhmästä. Klassinen esimerkki DILI: stä, joka esiintyy tällaisten lääkeinteraktioiden taustalla, on hepatiitti yhdessä isoniatsidin ja rifampisiinin kanssa [22]. Kun käytetään kahden maksatoksisen lääkkeen yhdistelmää, DILI-riski voi kasvaa 6 kertaa [23]..

Antibakteeristen aineiden aiheuttamien lääkkeiden maksavaurioiden kliiniset ja morfologiset ilmenemismuodot

DILI: n kliiniset ja morfologiset ilmenemismuodot vaihtelevat maksaentsyymien oireettomasta kohoamisesta fulminanttiin vajaatoimintaan ja dekompensoituneeseen maksakirroosiin. Akuutti DILI on yleensä jaettu kolmeen päämuotoon: hepatosellulaarinen, kolestaattinen ja sekoitettu. Ruotsin haittareaktiorekisterin mukaan korkein kuolleisuus (12,7%) on ominaista leesion maksasolumuodolle, jota seuraa kolestaattinen muoto (7,8%) ja sekoitettu (2,4%) [24]. On huomattava, että sama lääke voi aiheuttaa erilaisia ​​DILI-muotoja. Amoksisilliini / klavulanaatin aiheuttaman 69 hepatotoksisuuden tapauksen prospektiivinen analyysi osoitti, että DILI-muoto voi riippua käytön kestosta: maksasolutyyppinen vaurio on hallitseva ensimmäisen hoitoviikon, kolestaattinen toisen tai kolmannen viikon aikana ja sekoitettuna pidempään hoitoon [25]..

Kroonista maksavaurioita voi kehittyä 5–6%: lla potilaista [26]. Joissakin tapauksissa kroonisuus havaitaan myös silloin, kun lääkkeet lopetetaan ajoissa, mutta suurin riskitekijä on ilmeisesti lääkkeiden jatkaminen maksan toimintahäiriön oireiden ilmetessä [27]..

Beetalaktaamiantibiootit

Penisilliinit aiheuttavat pääasiassa maksan maksasoluvaurioita, vaikka niiden käytön yhteydessä on myös kuvattu kolestaasia ja ductopeniaa [10]. Kolestaattinen hepatiitti on tyypillisempi puolisynteettisille antistafylokokkioksipenisilliinille (flukloksasilliini, oksasilliini jne.). DILI: t ovat erittäin harvinaisia ​​ampisilliinihoidossa ja harvoin bentsyylipenisilliinillä, fenoksimetyylipenisilliinillä ja amoksisilliinillä [10]. Ison-Britannian lääketurvatoiminnan tietojen mukaan amoksisilliinille aiheutuvien hepatotoksisten reaktioiden taajuus vaihtelee välillä 0,1–0,2 - 3,0 / 100 000 reseptiä [12, 40]..

Amoksisilliinillä / klavulanaatilla ja flukloksasilliinilla on suurin maksatoksisuuden mahdollisuus penisilliinien joukossa. Amoksisilliini / klavulanaatin käytön yhteydessä maksatoksisuuden riski on 5–9 kertaa suurempi kuin amoksisilliinin [40–42], 13–23% kaikista havaituista antibioottien aiheuttamista maksavaurioista liittyy sen käyttöön [1, 25, 42, 43]. Isossa-Britanniassa tehdyssä suuressa väestöpohjaisessa tapaus-vertailututkimuksessa hepatotoksisten reaktioiden (amoksisilliini / klavulanaatti) käytön yhteydessä korjattu kerroinaste (OR) verrattuna 94,8 (95%: n luottamusväli 27,8-323,0) [23]. Itävaltalaisten asiantuntijoiden mukaan amoksisilliini / klavulanaatin hepatotoksisten reaktioiden esiintyvyys on 17 per 100 000 reseptiä ja ylittää trovafloksasiinin (5,6: 100 000) ja markkinoilta vedetyn telitromysiinin ja (5,5: 100 000), joiden käyttö maksatoksisuuden yhteydessä sääntelyviranomaiset rajoittavat monissa maissa [2]. DILI: n kehittymisen tärkeimmät riskitekijät amoksisilliini / klavulanaattihoidossa ovat yli 65-vuotiaat sekä pitkät ja toistuvat hoitojaksot [25, 40]. Molempien riskitekijöiden yhdistelmän ollessa kyseessä akuutin DILI: n ilmaantuvuus voi olla 1/1000 potilasta [40]. Amoksisilliini / klavulanaatti on myös johtava antibioottien joukossa DILI: hen liittyvien sairaalahoitojen tiheyden suhteen [1]. Keltaisuus amoksisilliini / klavulanaatin kanssa kehittyy 9,91 tapausta 100 000 tapaamista kohti [44]. Sen kehittymisen riskitekijöitä ovat naisen sukupuoli ja vanhuus..

DILI: n kliiniset ja morfologiset ilmenemismuodot amoksisilliini / klavulanaattihoidon aikana, kuten edellä mainittiin, voivat riippua hoidon kestosta sekä iästä - hepatosellulaariset vauriot ovat tyypillisempiä nuorille potilaille, kun taas vanhuksille - kolestaattinen tai sekoitettu [25]. Kaksi tutkimusta paljasti yhteyden DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 -haplotyypin ja amoksisilliinin aiheuttaman kolestaattisen hepatiitin välillä [45, 46]..

Vaikka suurimmalla osalla potilaista on hyvät ennusteet amoksisilliinin / klavulanaatin aiheuttamasta maksavauriosta, huono tulos (jatkuva vaurio, maksansiirto tai kuolema) voidaan prospektiivisen tutkimuksen tulosten mukaan havaita 7 prosentilla potilaista [25]. Koska maksatoksisuuden riski liittyy ensisijaisesti klavulaanihappoon, sen suurin päivittäinen annos aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille on rajoitettu 600 mg: aan päivässä, alle 12-vuotiaiden lasten - 10 mg / kg ruumiinpainoa [47]..

Ison-Britannian väestötutkimuksen mukaan flukloksatsalliinin aiheuttamien maksavaurioiden esiintyvyys on 1,8 / 100 000 reseptiä (tai 2,6 / 100 000 kuluttajaa) [23], itävaltalaisten asiantuntijoiden laskelmien mukaan - 8,5 / 100 000 reseptiä [2]. keltaisuus - 3,6 / 100 000 tapaamista [44]. Kuten edellä todettiin, flukloksasilliinin aiheuttama maksavaurio korreloi voimakkaasti HLA-B * 5701-alleelin läsnäolon kanssa. DILI flukloksasilliinihoidon aikana kehittyy kuitenkin vain yhdessä HLA-B * 5701: n kantajista 500–1000, mikä vahvistaa oletuksen, että hepatotoksisuuden esiintyminen on välttämätöntä geneettisten ja muiden riskitekijöiden monimutkaiselle vaikutukselle [14]..

Kefalosporiinien käyttö, lukuun ottamatta keftriaksonia, joka aiheuttaa pseudolithiaasia (ks. Taulukko "Useimmin käytettyjen antibakteeristen aineiden aiheuttamien hepatotoksisten reaktioiden tiheys ja ominaisuudet [10]" sivuilla 32-33), liittyy erittäin harvoin hepatotoksisiin reaktioihin..

Yksittäisiä akuutin maksan vajaatoiminnan tapauksia on kuvattu keftriaksonin, kefuroksiimin, kefatsoliinin, kefotaksiimin sekä karbapeneemien ja aztreonaamin hoidossa [2]. DILI: n kehittymisen riski lääkkeille, joita ei metaboloidu maksassa, on pieni [21].

Makrolidit ja ketolidit

Makrolidit voidaan luokitella turvallisiksi lääkkeiksi, koska niiden maksatoksisen potentiaalin, joka ilmenee pääasiassa kolestaattisella hepatiitilla, arvioidaan olevan 3,6 tapausta 100 tuhatta potilasta kohti. Käyttö suurina annoksina ja / tai pitkäaikainen käyttö voi lisätä maksan toimintahäiriöiden riskiä [48]. Riippuen kyvystä olla vuorovaikutuksessa CYP3A4: n kanssa, kaikki makrolidit voidaan jakaa kolmeen pääryhmään: 1) tämän isoentsyymin vahvat estäjät (troleandomysiini, erytromysiini ja klaritromysiini); 2) lääkkeet, joilla on heikompi vaikutus CYP3A4: een (midekamysiini, josamysiini ja roksitromysiini) ja 3) lääkkeet, jotka eivät vaikuta CYP3A4: n aktiivisuuteen (atsitromysiini, spiramysiini ja diritromysiini) [49]. Ensimmäisen ryhmän lääkkeet metaboloituvat CYP3A4: n osallistumisella ja muodostavat N-demetylaation kautta reaktiivisia nitrosoalkaaneja, jotka sitoutuvat sytokromi P450: een. Kompleksin muodostuminen metaboliitin ja entsyymin aktiivisen keskuksen välillä tapahtuu kovalenttisen sidoksen kautta, mikä johtaa jälkimmäisen toiminnan pysyvään estoon. Toisen ryhmän lääkkeet muodostavat komplekseja vähemmän, kolmas ryhmä ei muodosta komplekseja sytokromin kanssa lainkaan. Reaktiivisten metaboliittien muodostumisesta ja lääkkeiden yhteisvaikutuksista johtuvan hepatotoksisuuden riskin uskotaan olevan suurin erytromysiinin ja troleandomysiinin kohdalla (etenkin pitkäaikaisessa käytössä ja / tai suurina annoksina) ja merkityksetön atsitromysiinin, spiramysiinin ja diritromysiinin osalta [48]..

Eri erytromysiinin estereillä on erilainen maksatoksisuuspotentiaali, ja tästä indikaattorista riippuen ne on järjestetty seuraavaan järjestykseen: etyylisukkinaatti> estolaatti> stearaatti> propionaatti [2]. Yleensä maksatoksisten reaktioiden riski erytromysiinin käytön yhteydessä arvioidaan melko suureksi [50]. Useissa tutkimuksissa transaminaasitason nousu havaittiin 15%: lla potilaista, jotka saivat erytromysiiniä yli 2 viikkoa, hepatiitti - 2%: lla [51, 52]. Joissakin maissa, joissa on kehittynyt lääketurvajärjestelmä, erytromysiini on spontaaniraporttien analyysin tulosten mukaan hepatotoksisten reaktioiden esiintyvyydessä edellä amoksisilliiniä / klavulanaattia, flukloksasilliinia ja muita antibakteerisia aineita [53]. WHO: n lääketurvatoimintatietokannan analyysi, joka saa spontaaneja ilmoituksia haittavaikutuksista kaikkialta maailmasta, osoitti myös, että erytromysiini yhdessä keftriaksonin ja minosykliinin kanssa on yksi niistä 15 lääkkeestä, jotka liittyvät useimmiten hepatotoksisiin reaktioihin alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. ja on toisella sijalla (rifampisiinin jälkeen) niiden antibioottien joukossa, jotka aiheuttavat DILI: tä useimmiten vastasyntyneillä [54].

DILI: n ilmaantuvuus erytromysiinin vaikutuksesta, laskettuna kliinisten tutkimusten tulosten ja lääketurvatoimintaa koskevien tietojen perusteella, oli 3,6 / 100 000 reseptiä [2, 11]. Samanlaisia ​​tietoja saatiin retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, jossa arvioitiin erytromysiinin käyttöön liittyvän kolestaattisen keltaisuuden kehittymisen riski (3,6 / 100 000 käyttäjää) [55].

Erytromysiinin aiheuttaman DILI: n ennuste on yleensä suotuisa; kuolemat ovat erittäin harvinaisia ​​[24, 53]. Brittiläisen tutkimuksen tulosten mukaan 2,28 miljoonasta potilaasta, jotka saivat 10 päivän lääkekurssin, tarvitsevat sairaalahoitoa akuutin hepatiitin vuoksi [56]..

Klaritromysiinistä on vähemmän tietoja, mutta julkaistut tapaukset viittaavat siihen, että sillä on samanlainen hepatotoksisuusprofiili kuin erytromysiinillä ja että siihen näyttää liittyvän samanlainen DILI-riski [57, 58]. Erityisesti brittiläisessä väestöpohjaisessa tutkimuksessa maksatoksisuuden mukautettu kerroinsuhde klaritromysiinin kanssa oli jopa hieman korkeampi kuin erytromysiinillä (6,1 vs. 5,3) [23]. Samankaltaisia ​​tuloksia saivat itävaltalaiset asiantuntijat laskettaessa klaritromysiinin maksatoksisuuden esiintymistiheyttä 100 000 reseptiä kohti [2]. Se oli 3,8 (verrattuna 3,6 erytromysiiniin). Iäkkäillä potilailla suuria lääkeannoksia käytettäessä voi kehittyä palautuva kolestaattinen hepatiitti [57]. Yksittäisiä tapauksia fulminantista maksan vajaatoiminnasta, myös kuolemaan johtaneista, on kuvattu [57-60] sekä progressiivisen kolestaattisen maksavaurion aiheuttama kuolema 59-vuotiaalla naisella, jolla oli diabetes mellitus ja krooninen munuaisten vajaatoiminta ja joka sai lyhyen klaritromysiinihoidon (1 g / 3 päivän ajan) [61]. Koska klaritromysiini, kuten erytromysiini, on CYP3A4: n estäjä, maksatoksisten reaktioiden kehittymisen riski voi kasvaa merkittävästi lääkkeiden yhteisvaikutusten läsnä ollessa sekä taustalla olevan maksasairauden taustalla [60]..

Toinen turvallisuuden kannalta hyvin tutkittu makrolidi on atsitromysiini. Erytromysiinin ja klaritromysiinin ohella se on yksi tämän ryhmän yleisimmin käytetyistä lääkkeistä maailmassa, ja joissakin maissa se on huomattavasti muiden makrolidien edellä kulutuksen suhteen. Esimerkiksi Yhdysvalloissa atsitromysiini sijoittui vuonna 2009 kaikkien lääkkeiden joukossa 5. määrään reseptilukujen perusteella (53,8 miljoonaa reseptiä) [62].

Kemiallisen rakenteensa takia atsitromysiini on atsalidi (15-jäseninen makrolidi), ja sillä on useita etuja muihin makrolideihin verrattuna, myös potentiaalisen maksatoksisuuden suhteen. Merkittävän aineenvaihdunnan ja huumeiden välisten yhteisvaikutusten merkityksettömän riskin lisäksi tähän liittyy myös huomattavasti pienempi atsitromysiinikuuri (kumulatiivinen) annos verrattuna muihin makrolideihin. Esimerkiksi hengitystieinfektioiden kohdalla erytromysiinin kurssiannos on 14000-20 000 mg, klaritromysiini - 7000-10 000 mg, josamysiini - 10500-15750 mg, kun taas atsitromysiini - 1500 mg.

Atsitromysiinin alhainen maksatoksisuuden mahdollisuus vahvistetaan farmakoepidemiologisten tutkimusten tuloksilla. Chang C. Y.: n ja Schiano T. D.: n katsausartikkeli tarjoaa tietoja seitsemästä prospektiivisesta ja takautuvasta tutkimuksesta, jotka on omistettu lääkkeiden maksatoksisuuden tutkimukselle käytettäessä yleislääketieteellisessä käytännössä [63]. Kukaan heistä ei paljastanut yhtä tapausta atsitromysiinin aiheuttamista maksavaurioista. Pubmed sisältää julkaisuja vain neljästä palautuvan intrahepaattisen kolestaasin tapauksesta otettaessa atsitromysiiniä aikuispotilailla, joista useimmilla oli muita riskitekijöitä [64–67]. Lapsilla vain maksa-entsyymien oireettomia kohotuksia on kuvattu [68]..

FDA: n spontaanien haittavaikutusten tietokannassa (AERS) atsitromysiinillä hoidetuilla potilailla rekisteröitiin 24 DILI-tapausta (19 aikuisilla ja 5 lapsilla) ajanjaksolta 1.1.1991 - 19.7.2000, viidestä jota atsitromysiiniä käytettiin yhdessä mahdollisesti maksatoksisten lääkkeiden (parasetamolin ja / tai tulehduskipulääkkeiden) kanssa [69]. Tänä aikana atsitromysiinilääkkeiden määrä ylitti 200 miljoonaa, joten vakavien hepatotoksisten reaktioiden ilmaantuvuus oli alle 0,01 tapausta 100 000 reseptiä kohti (alle 1 tapaus 10 000 000 reseptiä kohti). WHO: n tietokannasta (VigiBase) ei ole raportoitu vakavasta DILI: stä atsitromysiinillä hoidetuilla lapsilla ja nuorilla [54]. On huomattava, että tätä tietokantaa analysoitaessa tunnistettiin vain kaksi makrolidia, joiden käyttöön liittyi maksatoksisuutta alle 18-vuotiailla - erytromysiini ja josamysiini..

FDA: n verkkosivusto (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryComm Communities/Comm CommunitiesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm Committee/UCM204775.pdf) sisältää myös asiakirjan, joka on tarkoitettu atsitromysiinin käytöstä lapsille ja nuorille havaittujen markkinoinnin jälkeisten haittatapahtumien analysointiin. Analyysi perustuu AERS-järjestelmän tietoihin, joka vastaanottaa viestejä lääkevalmistajilta, lääketieteen ja lääketeollisuuden työntekijöiltä ja potilailta. Ajanjaksolla 10. kesäkuuta 2005 - 30. syyskuuta 2009 AERS sai raportteja kolmesta vakavan DILI-tapauksen atsitromysiiniä saaneilla lapsilla, joista yhdessä maksansiirto vaadittiin, mutta syy-yhteyttä lääkkeeseen ei osoitettu. näistä, koska kaikilla potilailla oli muita tekijöitä, jotka voivat aiheuttaa DILI: n, mukaan lukien krooninen sydämen vajaatoiminta, muiden hepatotoksisten vaikutusten omaavien lääkkeiden käyttö ja akuutti virushepatiitti.

Muita makrolideja on harvinaisemman käytön vuoksi tutkittu vähemmän hyvin farmakoepidemiologisissa tutkimuksissa, mutta niiden käytössä on myös kuvattu DILI: itä, myös vakavia. [71-73].

Makrolidiin liittyvistä yhdisteistä ketolidiryhmän ainoa jäsen, telitromysiini, on suurin huolenaihe hepatotoksisuuden riskin kannalta. ALAT-tasojen lievä tai kohtalainen nousu tämän lääkkeen käytön yhteydessä rekisteröitiin jopa markkinointia edeltävien kokeiden vaiheessa. Erityisesti kliinisten tutkimusten kolmannessa vaiheessa telitromysiiniä saaneiden potilaiden ALAT-tasojen nousu havaittiin merkittävästi useammin kuin lumelääkeryhmässä. Kun lääkettä käytetään lääketieteellisessä käytännössä, on raportoitu vakavia hepatotoksisia reaktioita, myös maksansiirtoa vaativia ja kuolemaan johtaneita. FDA-tietokantaan sisältyvien markkinoinnin jälkeisten tietojen analyysin perusteella laskettiin maksan vajaatoimintaa koskevien ilmoitusten esiintymistiheys telitromysiinin käytön yhteydessä, mikä oli 167 tapausta miljoonaa henkilötyövuotta kohden [74]. Valmistajan tietojen mukaan telitromysiinin aiheuttamaa hepatiittia esiintyy 7 tapauksella 10000 hoidettua potilasta kohti [75]. FDA: n haittavaikutustietokantaan saatujen spontaaniraporttien analyysi osoitti, että maksatoksisuuden riski telitromysiinin käytön yhteydessä on 82% suurempi kuin muiden lääkkeiden käytön yhteydessä [76]. Telitromysiinin aiheuttamalle DILI: lle on ominaista oireiden nopea puhkeaminen, mukaan lukien keltaisuus, kuume, vatsakipu ja joissakin tapauksissa vesitulehdus [10]. Äskettäin raportoiduista 42 maksatoksisuuden tapauksesta 25: lle kehittyi keltaisuus, 32: lle tarvittiin sairaalahoitoa, 14: lle diagnosoitiin vaikea DILI (4 ja 5), ​​yhdelle potilaalle tehtiin maksansiirto ja neljä kuoli [77]. Telitromysiinin uudelleenkäyttö potilaalle, jolla oli ei-toivottuja maksavaikutuksia edellisen hoitojakson aikana, kehitti akuutin hepatiitin uusiutumisen [78]. Yhdysvaltojen ja Euroopan unionin maksatoksisuuden takia lääkkeen käyttö rajoittuu yhteisössä hankittuun keuhkokuumeeseen, jonka aiheuttajat ovat vastustuskykyisiä muille antibiooteille.

Fluorokinolonit

Kohtuullinen seerumin ALAT-tason nousu nähdään fluorokinolonien ryhmävaikutuksena. Markkinoilta poistettujen trovafloksasiinin ja temafloksasiinin käytön yhteydessä havaitut vakavat DILI-arvot liittyvät niiden rakenteessa olevan difluorifenyyliradikaalin esiintymiseen. Muut fluorokinolonit, myös käytettynä potilaille, joilla on maksasairaus, mukaan lukien pitkäaikainen hoito osana tuberkuloosilääkkeitä, aiheuttivat harvoin vakavia hepatotoksisia reaktioita [12, 79, 80],

Ottaen huomioon lääkkeiden suuren kulutuksen tässä ryhmässä uskotaan, että hepatotoksisten reaktioiden, erityisesti vakavien reaktioiden, esiintyvyys fluorokinoloneja käytettäessä on hyvin pieni [11]. Esimerkiksi Ranskassa tehtyjen lääketurvatoimintaa koskevien tietojen mukaan hepatiitin, nekroosin ja maksan vajaatoiminnan ilmaantuvuus levofloksasiinilla on alle yksi tapaus 5 miljoonaa reseptiä kohti [81]. Maksatoksisten reaktioiden riski moksifloksasiinin kanssa saattaa olla suurempi. Kliiniset tutkimukset ja lääketurvatoiminta viittaavat siihen, että kohonneita maksaentsyymiarvoja havaitaan noin 1–5%: lla potilaista [82]. Kirjallisuudessa kuvataan vähintään 9 DILI: n aiheuttamaa kuolemaa tämän lääkkeen käytössä [10]. Maksan vajaatoimintatapauksia, myös kuolemantapauksia, on kuvattu käytettäessä muita fluorokinoloneja, erityisesti siprofloksasiinia ja levofloksasiinia. Hepatosellulaarisia vaurioita gemifloksasiinin käytön yhteydessä ei ole vielä kuvattu, mutta uskotaan, että tämä johtuu pääasiassa sen lyhyestä oleskelusta markkinoilla [10]..

Aminoglykosidit

Aminoglykosidien luontaisen maksatoksisuuden mahdollisuus on vähäinen tai puuttuu kokonaan [10], mutta on olemassa raportteja yksittäisistä vakavan DILI: n tapauksista, kun niitä käytetään [83]. Maksasairailla potilailla on lisääntynyt riski saada munuaistoksisia reaktioita aminoglykosideille [84].

Tetrasykliinit ja glysyylisykliini

Kuten edellä mainittiin, suurten tetrasykliiniannosten laskimonsisäiseen antoon liittyy suuri maksatoksisuuden riski, mutta kun pieniä annoksia otetaan suun kautta, tämän ryhmän lääkkeet aiheuttavat DILI: tä hyvin harvoin. Yhdessä tutkimuksessa DILI: n ilmaantuvuus oli yksi tapaus 18 miljoonaa päivittäistä annosta kohti, toisessa - 3,7 tapausta 100 000 käyttäjää kohden tai 1,5 tapausta 100 000 lääkemääräystä kohti [23, 85]. Mikrovesikulaarinen steatoosi on tyypillinen maksavaurio, joka johtuu suurista suonensisäisistä annoksista ja kolestaasista pienillä suun kautta annettavilla annoksilla [10]. Venäjän federaatiossa rekisteröimätön minosykliini yhdessä nitrofurantoiinin kanssa, useimmiten antibakteeristen lääkkeiden joukossa, aiheuttaa kroonisen autoimmuunihepatiitin [86]..

Kun käytetään edustajaa glykosyylisykliinitigesykliini DILP: n glysyylisykliiniryhmästä, joka on hiljattain ilmestynyt markkinoille, sitä ei ole vielä kuvattu [10]..

Sulfonamidit ja ko-trimoksatsoli

Sulfonamidit ja ko-trimoksatsoli voivat aiheuttaa kolestaasia ja maksasolujen nekroosia. Tapaus-kontrollitutkimuksessa DILI: n kehittymisen todennäköisyys suhteessa sulfonamideihin oli 11,4, ja sairaalahoitojen määrä miljoonaa potilasta kohti, jotka saivat 10 päivän hoitojakson, oli 4,8 tapausta [56]. Tämän ryhmän maksatoksisin lääke on sulfasalatsiini [10]. Ison-Britannian tutkimuksen tulosten mukaan maksasta aiheutuvien haittavaikutusten esiintymistiheys on 1/1000 kuluttajaa ja samanlainen kuin amoksisilliini / klavulanaatti [23]. Suurin osa sulfonamidien maksatoksisista reaktioista on lieviä ja häviää itsestään muutaman viikon kuluessa hoidon lopettamisesta, mutta vakavia haittavaikutuksia on myös kuvattu, mukaan lukien fulminantin maksan vajaatoiminnan kehittyminen ko-trimoksatsolin kanssa [87, 88]. Sulfonamidien hepatotoksisten reaktioiden riski on suurempi hitailla asetyloijilla [89].

Linkosamidit

Lincosamidiryhmän parhaiten tutkittu lääke on klindamysiini. Sille on ominaista sekamuotoinen maksavaurio [10]. 50%: lla potilaista ALAT-tasot nousevat oireettomasti, mikä palaa normaaliksi hoidon jatkumisesta huolimatta [2]. Vaikea DILI on harvinaista [90].

Oksatsolidinonit

Pitkäaikaisella linetsolidihoidolla on raportoitu yksi vakavan maksan vajaatoiminnan ja maitohappoasidoosin tapaus, ja maksabiopsiassa on todettu mikrovesikulaarinen steatoosi [91]. Tämä vaurio liittyy mitokondrioiden toimintahäiriöön huumeiden vaikutuksesta [92].

Nitrofuraanit

Tämän ryhmän parhaiten tutkittu lääke on nifurantoiini. Se voi aiheuttaa akuutin (kolestaattisen tai granulomatoottisen) hepatiitin [56] tai kroonisen autoimmuunihepatiitin muodostamalla antinukleaarisia vasta-aineita, sileän lihaksen vasta-aineita, hypergammaglobulinemiaa ja tyypillisiä histologisia löydöksiä [86]. DILI-taajuus on pieni - noin 0,0003% [2]. Lääkkeen pitkäaikaista käyttöä (yli 10 päivää) pidetään yhtenä tärkeimmistä riskitekijöistä. Ennuste on yleensä hyvä, yleensä lääkkeen poistaminen johtaa nopeaan paranemiseen. Hepatotoksisia reaktioita kuvataan pääasiassa naisilla, mutta tämä liittyy nitrofurantoiinin pääasialliseen käyttöön komplikaatioiden aiheuttamien virtsatieinfektioiden ehkäisyyn ja hoitoon tässä potilasryhmässä..

Muut antibakteeriset lääkkeet

Hyperbilirubinemia on yleisin sivuvaikutus fusidiinihapon pitkäaikaisessa käytössä [93]. Se voi aiheuttaa annoksesta riippuvia kolestaattisia reaktioita, etenkin laskimoon annettuna. Nämä leesiot voivat perustua kahteen sappihäiriön heikentyneeseen mekanismiin lääkkeen vaikutuksesta [94].

Nitroimidatsolijohdannaiset, mukaan lukien tämän ryhmän eniten käytetty lääke, metronidatsoli, liittyvät harvoin maksatoksisuuteen, erityisesti vakavaan. Saatavilla olevassa kirjallisuudessa on vain yksi raportti fulminantin maksan vajaatoiminnan kehittymisestä, kun sitä käytetään nuorella naisella, jolla on ollut keltaisuutta tämän lääkkeen käytön aikana, sekä neljä raporttia keskivaikeasta tai vaikeasta maksatoksisuudesta, mukaan lukien tapaus, joka vaatii maksansiirtoa massiivisen subakuutin nekroosin vuoksi. metronidatsolin ja spiramysiinin yhdistelmää saaneilla potilailla [73].

Kloramfenikolin käytön yhteydessä on raportoitu harvoissa tapauksissa kolestaasia ja keltaisuutta. Koska lääkkeen käyttö useiden vuosikymmenten ajan on tiukasti rajoitettu useimmissa maissa vakavien hematologisten reaktioiden takia, ei ole mahdollista arvioida sen maksatoksisten reaktioiden riskiä pääasiassa Pohjois-Amerikassa ja Länsi-Euroopassa tehdyissä farmakoepidemiologisissa tutkimuksissa. Kloramfenikoli on maksan mikrosomaalisten entsyymien estäjä, joten maksatoksisuuden riski voi kasvaa lääkkeiden yhteisvaikutusten kanssa.

Yksityiskohtaisempi kuvaus hepatotoksisista reaktioista antibakteerisia aineita käytettäessä on esitetty taulukossa. (katso taulukko "Useimmin käytettyjen antibakteeristen aineiden aiheuttamien hepatotoksisten reaktioiden tiheys ja ominaisuudet [10]" sivuilla 32-33).

Siten antibakteeriset lääkkeet, huolimatta hepatotoksisten reaktioiden suhteellisen vähäisestä esiintyvyydestä, erityisesti vakavista, voivat yleensä aiheuttaa DILI: n. Antibiootteja määrättäessä on otettava huomioon tunnetut riskitekijät, mukaan lukien spesifisille lääkkeille ominaiset riskitekijät (katso taulukko "Useimmin käytettyjen antibakteeristen aineiden aiheuttamien hepatotoksisten reaktioiden tiheys ja ominaisuudet [10]" sivuilla 32-33). Monissa tapauksissa hepatotoksiset antibioottireaktiot ovat luonteeltaan idiosynkraattisia, eikä niitä voida odottaa. Siksi ennen niiden kehittymiseen vaikuttavien geneettisten tekijöiden tunnistamista ja rutiinikäyttöön käytettävissä olevien farmakogeneettisten testien kehittämistä tärkein toimenpide vakavan DILI: n ehkäisyssä on lääkäreiden ja potilaiden valppaus maksatoksisuuden merkit ja niiden esiintyessä - lääkkeen nopea peruuttaminen [10].

Kirjallisuus

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et ai. Huumeiden aiheuttama maksavaurio: analyysi 461 tapauksesta, jotka toimitettiin Espanjan rekisteriin 10 vuoden aikana // Gastroenterologia. 2005; 129: 512 - 21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F.Bakteerilääkkeiden hepatotoksisuus: Pathomechanisms ja kliininen // Infektio. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et ai. Lääkeaineen aiheuttama maksatoksisuus: 26 potilaan kliiniset ja biokemialliset piirteet ja katsaus kirjallisuuteen // Recenti Prog Med. 2011, kesäkuu; 102 (6): 253 - 260.
  4. Biour M., Jaillon P.Lääkkeiden aiheuttamat maksasairaudet. Pathol Biol (Pariisi). 1999; 47: 928 - 937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Idiosynkraattisen huumeiden aiheuttaman maksavaurion epidemiologia // Semin-maksavaivat. 2009; 29 (4): 337 - 347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. et ai. Antibioottien aiheuttama maksatoksisuus: mekanismit, kliiniset piirteet ja syy-seurausarvio // Curr Drug Saf. 2010, 2. heinäkuuta; 5 (3): 212 - 222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A.Lääkeaineiden aiheuttama maksatoksisuus: tiedot Serbian lääketurvatoimintatietokannasta // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, huhtikuu; 20 (4): 416 - 423.

Ota yhteyttä toimitukseen, jos haluat lisätietoja lähdeluettelosta.

E.A. Ushkalova *, lääketieteiden tohtori
E. A. Korovyakova **, lääketieteiden kandidaatti, apulaisprofessori

* FGBU NTs AGiP nimetty akateemikko V.I. Kulakovin mukaan Venäjän federaation terveys- ja sosiaalikehitysministeriöstä,
** RUDN, Moskova

Maksan vajaatoiminta

Yleistä tietoa

Maksa suorittaa kehossa monia toimintoja, mikä on kehon "biokemiallinen laboratorio". Tämän elimen erilaisten sairauksien tai vaurioiden (myrkkyjen, toksiinien) kanssa kehittyy maksan vajaatoiminta. Termiä "maksan vajaatoiminta" käytetään yhdistämään oireiden kompleksi, joka liittyy maksan toimintahäiriöihin, minkä seurauksena kehon tarpeiden ja maksan toiminnallisten ominaisuuksien välillä syntyy ristiriita..

Maksan päätoiminnot (vieroitus, synteettinen, aineenvaihduntaprosessien säätely) ovat heikentyneet vaihtelevassa määrin. Jos maksan proteiinia muodostava toiminto häiriintyy erikseen, tämä on maksasolujen vajaatoiminta. Maksa-solujen vajaatoiminta arvioidaan veren albumiinipitoisuuden perusteella. Jos yksi tai useampi toiminto on heikentynyt, toiminnallisuus voidaan kompensoida tai edetä kooman kehittymiseen. Tässä suhteessa ei ole olemassa yhtä määritelmää "maksan vajaatoiminnalle". Jotkut kirjoittajat pitävät maksan vajaatoimintaa minkäänlaisena sen toiminnan rikkomuksena, kun taas toiset uskovat, että tämä termi on pätevä vain maksan enkefalopatian - dekompensoidun maksan vajaatoiminnan komplikaation - tapauksessa..

Syy toimintojen dekompensointiin on maksasolujen massiivinen nekroosi, jolla on alun perin terveelle maksalle myrkyllisiä, virus- tai iskeemisia vaurioita, tai kroonisen maksasairauden paheneminen, kun jostakin syystä (verenvuoto, maksakirroosin tai kasvaimen maksaleikkaus) kehittyy kroonisen sairauden akuutti dekompensaatio. Maksan vajaatoiminnan kehitys osoittaa, että yli 75-80% maksasoluista on lakannut toimimasta. Elimen detoksifikaatiotoiminta on heikentynyt ja monet myrkylliset aineet (indoli, ammoniakki, skatoli, fenoli, rasvahapot) pääsevät systeemiseen verenkiertoon aiheuttaen enkefalopatian ja kooman..

Maksan vajaatoiminta kehittyy useimmiten akuutin ja kroonisen virushepatiitin taustalla. Toisella sijalla miesten syiden joukossa on alkoholin aiheuttama maksavaurio kirroosin kehittymisen myötä. Naisten akuutti maksan vajaatoiminta liittyy pääasiassa virushepatiittiin E, erityisesti raskauden aikana, mikä lisää kuolleisuutta jopa 25%. Tässä artikkelissa tarkastellaan tämän tilan oireita ja tärkeimpiä ohjeita sen korjaamiseksi.

Patogeneesi

Tämän tilan patogeneesi perustuu maksasolujen massiiviseen vaurioitumiseen (nekroosi), jonka seurauksena maksan ja muiden elinten - pääasiassa keskushermoston, keuhkojen, munuaisten, hemodynamiikan, kudosten perfuusion ja metabolisen asidoosin kehittyminen - toiminnot ovat heikentyneet. Viime kädessä kehittyy vaikea monen elimen vajaatoiminta. Nekroosi on seurausta hyperimmuunivasteesta vahingolliseen tekijään. Prosessi leviää, johon liittyy suuri määrä terveitä hepatosyyttejä, ja sillä on ketjureaktio, jolla on massiivisia vaurioita. Maksan vajaatoiminnan vakavuus riippuu vahingoittuneiden maksasolujen määrästä ja niiden kuoleman kestosta. Jos aiemmin uskottiin, että maksasolujen kuolemamekanismi koostuu nekroosin kehittymisestä, nyt harkitaan ja tutkitaan toista niiden kuolemamekanismia, nimittäin apoptoosia (toisin sanoen itseohjelmoitua solukuolemaa). Paljastettiin, että vakavien soluvaurioiden yhteydessä nekroosi kehittyy ja merkityksettömillä vaurioilla apoptoosi vallitsee.

Koska maksa osallistuu hiilihydraatti-, rasva- ja proteiinimetaboliaan, vitamiinien synteesiin, kun sen toiminta on heikentynyt, kaikki nämä indikaattorit muuttuvat. Hiilihydraattien aineenvaihdunnan häiriöille on ominaista taipumus hypoglykemiaan, joka liittyy glykogeenin määrän vähenemiseen maksassa. Hypoglykemia potilailla ilmenee huimauksena, heikkoutena ja erilaisina autonomisina häiriöinä. Rasvan aineenvaihdunnan häiriöt ilmenevät triglyseridien, kolesterolin, fosfolipidien, sappihappojen, lipoproteiinien synteesin rikkomisesta. Veressä lipoproteiinien ja kolesterolin taso laskee, ja suolistossa esiintyy sappihappojen puutetta. Proteiinimetabolian häiriöt ilmenevät veren albumiinin vähenemisestä, jonka synteesi vähenee voimakkaasti. Niiden puute johtaa kudosten liikahydraation ja turvotuksen ilmaantumiseen (portaalisen verenpainetaudin myötä astsiitti näkyy). Myös a- ja β-globuliinien synteesi vähenee. Dysproteinemia johtaa albumiini-globuliinikertoimen laskuun.

Tärkeiden hyytymistekijöiden synteesi on heikentynyt, mikä johtaa verenvuodon kehittymiseen. Protrombiini-indeksi toimii maksan vajaatoiminnan vakavuuden merkkinä - mitä alhaisempi se on, sitä vakavampi sen vaurio. Kuljetusproteiinien synteesi on heikentynyt, mikä aiheuttaa raudan puutteen ja B12-puutoksen anemian kehittymisen. Vitamiinien, erityisesti A- ja B6-vitamiinien, synteesi on myös häiriintynyt. Hormonaalisia häiriöitä johtuu kuljetusproteiinien puutteesta ja maksan hormonien muuntumisen rikkomisen yhteydessä.

Koska aminohappoja ei käytetä proteiinisynteesissä, niiden määrä veressä kasvaa (hyperaminoasidemia) ja niiden erittyminen virtsaan lisääntyy (munuaiset eivät kykene imemään niitä takaisin ja palauttamaan verenkiertoon). Mitä enemmän maksan toiminta on heikentynyt, sitä korkeampi ammoniakin määrä veressä (tämä on proteiiniaineenvaihdunnan myrkyllinen lopputuote), koska maksa on tärkein elin tämän tuotteen neutraloimisessa eikä tuo sen aineenvaihduntaa urean muodostumiseen.

Antitoksisen toiminnan heikkeneminen ilmaistaan ​​myös myrkyllisten tuotteiden - indolin, skatolin, nitrobentseenin, fenolin, putressiinin - neutralisoitumisen vähenemisestä suolesta. Maksan makrofagien heikkeneminen vähentää maksan estofunktiota: antigeenit, mikrobit, toksiinit ja immuunikompleksit pääsevät verenkiertoon, joten tällaisilla potilailla kehittyy usein tarttuvia, allergisia ja immuunitauteja. Toksemia jopa kehittyy, johon liittyy korkea kuume, leukosytoosi, punasolujen hemolyysi, munuaisten vajaatoiminta ja eroosioiden esiintyminen suolistossa. Myrkyllisten aineiden vaikutus aivoihin (lähinnä ammoniakki) estää prosessit siinä aiheuttaen maksan enkefalopatian, joka muuttuu koomaksi.

Luokittelu

Maksan vajaatoiminta jaetaan kehitysnopeudesta riippuen:

  • Terävä.
  • Krooninen.

Akuutille maksan vajaatoiminnalle on ominaista nopeasti etenevä vaurio, ja siihen liittyy suuri prosenttiosuus kuolemista. Akuutilla maksan vajaatoiminnalla on myös toinen termi - "fulminanttinen maksan vajaatoiminta" sekä "hyperakuutti" ja "subakuutti". Kaikki ne viittaavat aiemmin kehittyvän maksan nopeasti kehittyvään toimintahäiriöön ja enkefalopatian kehittymiseen. Akuutti muoto ilmenee vaikeasta koagulopatiasta (veren hyytymishäiriö) ja vaihtelevasta maksan enkefalopatiasta. Hyperakuutilla kurssilla enkefalopatian merkit ilmestyvät 1-7 päivää keltaisuuden puhkeamisen jälkeen, akuutilla se ilmestyy 8-28 päivällä ja subakuutilla - 4-12 viikon kuluttua.

Akuutti maksan vajaatoiminta kehittyy virushepatiitin, myrkytyksen myrkkyillä, teollisuustoksiineilla, alkoholin korvikkeilla, lääkkeillä, herpesviruksella ja sytomegaloviruksella, Coxsackie-viruksella, verenmyrkytyksellä, johon liittyy maksan paise, verensiirto ryhmän ulkopuolelle. Ajankohtaisella hoidolla tämä muoto voi olla palautuva..

Kroonista maksan vajaatoimintaa esiintyy maksakirroosilla, tämän elimen kasvaimilla. Krooninen vajaatoiminta on mahdollista myös elektrolyyttihäiriöillä ja kehittyy portosysteemisten shunttioperaatioiden jälkeen..

Se kehittyy hitaasti - useita viikkoja tai kuukausia. Provosoivien tekijöiden (alkoholinkäyttö, mahavuodot, samanaikainen infektio, uupumus, suuren määrän askitesnesteen poistaminen tai suurten diureettiannosten ottaminen) esiintyminen kuitenkin aiheuttaa nopeasti maksakooman kehittymisen.

Seuraavat maksan vajaatoiminnan vaiheet erotetaan:

  • Alkuperäinen (tai kompensoitu).
  • Vaikea (jolle on tunnusomaista maksan toiminnan dekompensaatio).
  • Terminaali.

On myös tyyppejä:

  • Absoluuttinen ja suhteellinen maksan vajaatoiminta (se näkyy maksan ylikuormituksen taustalla).
  • Yhteensä - sen myötä kaikki maksan toiminnot vähenevät.
  • Osittainen - tiettyjä toimintoja on rikottu.
  • Pieni maksan vajaatoiminta - esiintyy ilman enkefalopatiaa.
  • Suuri maksan vajaatoiminta esiintyy enkefalopatian yhteydessä.

Syyt

Syyt kroonisen vajaatoiminnan kehittymiseen:

  • Kirroosi.
  • Kasvaimet.
  • Parasiittiset maksasairaudet (alveokokkoosi).
  • Progressiivisen kroonisen hepatiitin vakavat muodot.
  • Skleroottinen kolangiitti.

Maksan vajaatoimintaa provosoivat tekijät kroonisissa sairauksissa:

  • Alkoholin saanti.
  • Liiallinen proteiinikuormitus.
  • Fyysinen harjoitus.
  • Nestehukka ripulin, oksentelun, diureettien ottamisen tai askitesnesteen poistamisen vuoksi.
  • Verenvuoto anemian ja hypovolemian kehittymisen myötä.
  • Verensiirto.
  • Kirurgiset toimenpiteet.
  • Bentsodiatsepiinin, masennuslääkkeiden, morfiinin ottaminen.

Jos puhumme akuutista maksan vajaatoiminnasta, sen aiheuttaa:

  • Lääkkeiden ottaminen. Maksatoksisia ovat nitrofuraanit, parasetamoli, barbituraatit, rifampisiini, inhalaatioanesteetit, klooripromatsiini, sulfonamidit.
  • Lääkkeiden vauriot etenevät eri tavoin: maksaentsyymien oireettomasta lisääntymisestä akuuttiin maksan vajaatoimintaan ja kirroosiin. Tiedetään, että päivittäinen 10 g parasetamolin annos on maksatoksinen, mutta munuaisten vajaatoimintaa voidaan havaita, kun otetaan 3-4 g päivässä. Akuuttia maksan vajaatoimintaa esiintyy kefotaksiimihoidon, keftriaksonin, kefatsoliinin, kefuroksiimin sekä fluorokinolonien (siprofloksasiini, levofloksasiini) aikana. Sulfonamidien maksatoksisin vaikutus on sulfasalatsiini. Useimmiten maksatoksiset reaktiot sulfonamideja käytettäessä ovat helppoja, mutta fulminanttisen vajaatoiminnan tapauksia on raportoitu ko-trimoksatsolin käytön jälkeen. On myös syytä mainita syöpäpotilailla käytetyt sytostaatit, jotka johtavat usein maksan vajaatoimintaan..
  • Myrkytys hepatotrooppisilla myrkkyillä (tetrakloorietaani, fosfori, hiilitetrakloridi, tolueeninitraatit, arseeni, dikloorietaani, kloroformi).
  • Maksavaurio.
  • Sienimyrkytys.
  • Septiset olosuhteet.
  • Suuret palovammat, septinen abortti, sokki.
  • Viruksen maksavaurio.
  • Autoimmuunihepatiitti, jolle on ominaista nopeasti etenevä, vaikea kurssi.
  • Maksan laskimoiden ja valtimoiden tromboosi.
  • Iskeeminen maksavaurio akuutissa sydäninfarktissa, sydämenpysähdyksessä ja pitkittyneessä elvytyksessä.

Maksan vajaatoiminnan oireet

Miesten ja naisten tyypilliset maksan vajaatoiminnan merkit:

  • Keltaisuus, jolloin maksa ei pysty metabolisoimaan bilirubiinia. Sen ulkonäköä pidetään epäedullisena merkkinä, koska se viittaa kudoksen laajaan vaurioon. Mitä korkeampi bilirubiini-indeksi, sitä vakavampi potilaan puute.
  • Maanharmaa ihonväri ja keltaisuus.
  • Huono näkö pimeässä, mikä on osoitus heikentyneestä vitamiinimetaboliasta.
  • Pahoinvointi, oksentelu, huono ruokahalu, heikkous ja uupumus.
  • Maksa kämmenet (kämmenten punoitus) - kämmenten symmetrinen punoitus, erityisesti ensimmäisen sormen alueella. Kun painetaan, punoitus katoaa ja ilmestyy nopeasti, kun valotus on loppunut.
  • Vadelman sileä kieli papillaarisen atrofian takia.
  • Vaskulaariset tähdet - angioomat, joista pienet alusten oksat lähtevät säteiden muodossa. Ne näkyvät kaulan, kasvojen, olkapään, käsien ja vartalon iholla. Suun limakalvoilla havaitaan verisuonihämähäkkejä (telangiectasias).
  • Kolmanneksella potilaista havaitaan jatkuva lämpötilan nousu dekompensoidun kirroosin kanssa. Tämä johtuu bakteerien pääsystä suolesta portosysteemisten vakuuksien kautta verenkiertoon. Maksan vajaatoiminnan terminaalivaiheessa voi kehittyä septikemia..
  • Astsiitin kehittyminen havaitaan progressiivisilla fibroottisilla elinvaurioilla ja portaalisen verenpainetaudin kehittymisellä. Astsiitti liittyy myös alentuneisiin albumiinipitoisuuksiin.
  • Ruoansulatuskanavan verenvuoto, nenäverenvuoto, nielun tai pistoskohdat.
  • Rytmihäiriöt (fibrillaatio, kammion ekstrasystolit), sydänlihastulehdus, perikardiitti, bradykardia, keuhkoödeema osoittavat dekompensoitunutta maksan vajaatoimintaa.
  • Maksan haju.
  • Liike- ja mielenterveyshäiriöt ovat merkkejä enkefalopatian kehittymisestä.
  • Munuaisten vajaatoiminta.

On myös sukupuolen ominaisuuksia:

  • Miehillä paljastuu rintarauhasten laajeneminen (yksi- tai kahdenvälinen gynekomastia), impotenssi, kivesten atrofia. On myös naispuolinen hiusten kasvu, hiusten katoaminen rinnassa, vatsassa ja leuassa. Tämä johtuu siitä, että maksa menettää kykynsä inaktivoida estrogeenit ja niitä kertyy liikaa miehille.
  • Naisten oireille on ominaista häpykarvojen kasvun heikkeneminen, halu vähenee, kohtu ja maitorauhaset surkastuvat ja havaitaan myös kuukautisten epäsäännöllisyydet.

Maksan vajaatoiminnan alkuvaiheessa potilaan tila pysyy tyydyttävänä, ilmenee ilmentymätöntä dyspepsiaa (pahoinvointia, oksentelua). Maksan toiminnan indikaattorit ovat hieman muuttuneet. Selkeässä vaiheessa ilmenee merkittävä heikkous, keltaisuus, kuume, dyspeptinen oireyhtymä, hypovitaminoosi, turvotus, verenvuototaudit.

Ominaista syvä aineenvaihdunnan häiriöt, dystrofiset ilmiöt eri elimissä, voimakas uupumus. Merkkejä lähestyvästä maksakoomasta. Terminaalivaiheessa havaitaan merkittävä heikkous, keltaisuus, maksan hengityshaju, kutina, turvotus, vesitulehdus. Septisen kuumeen kehittyminen on mahdollista. Sen jälkeen hypotermia kehittyy ja verenpaine laskee. Refleksit vähenevät, kasvot peitetään, klooniset kouristukset ja lihasten nykiminen. Hengitysrytmi muuttuu, pupillien reaktio katoaa ja prekoma ja kooma kehittyvät.

Precoma ilmenee tajunnan sekavuutena, deliriumina, käsien ja silmäluomien vapina, puhehäiriöinä, lisääntyneinä reflekseinä, käsinkirjoitushäiriöinä. Elektroencefalogrammissa a-rytmi hidastuu ja σ-aallot ilmestyvät. Maksakoomassa tajunta puuttuu, kasvot muuttuvat maskin kaltaisiksi, ilmenee maksan haju, reaktio ärsykkeisiin katoaa, klooniset kouristukset ilmenevät, sulkijalihasten toiminta häiriintyy, hengitys pysähtyy..

Analyysit ja diagnostiikka

Maksan vajaatoiminnan diagnoosi perustuu biokemiallisiin kliinisiin ja elektroencefalografisiin tietoihin:

  • Lisääntynyt bilirubiinitaso (suora ja epäsuora).
  • ASAT-, ALAT- ja alkalifosfataasitasojen nousu.
  • Typen, ammoniakin ja muiden myrkyllisten tuotteiden jäännöspitoisuus nousee.
  • Albumiinipitoisuus veressä vähenee.
  • Lisääntynyt tymolitesti.
  • Vähentää fibrinogeeni-, natrium-, kalium- ja kolesterolitasoja.
  • Verihiutaleiden määrän väheneminen.
  • Vähentynyt hyytymistekijä.
  • Hypoglykemia lisääntyneen insuliinipitoisuuden vuoksi.
  • Serologiset testit virushepatiitille.
  • Autoimmuunimerkit.

Joskus käytetään instrumentaalista tutkimusmenetelmää - hepatografiaa, joka suoritetaan valmistamalla Bengalin vaaleanpunainen. Sillä, miten Rose Bengalin maksan imeytymisnopeus ja -aste muuttuu, tehdään johtopäätös maksan vajaatoiminnan asteesta.

Maksan vajaatoiminnan hoito

Tämän sairauden hoito sisältää:

  • Perussairauden hoito.
  • Infuusiohoito tilavuus- ja vesi-elektrolyyttihäiriöiden eliminoimiseksi.
  • Veren ammoniakkipitoisuuden lasku.
  • Koagulopatian hoito (käytä 300 mg K-vitamiinin hemostaattista lääkeanalogia päivässä).
  • Aivoödeeman torjunta (suun diureetit ja laskimoon annettava osmoottinen diureetti Mannitoli).
  • Proteiinin saannin rajoittaminen (proteiinia on rajoitettu 30-40 g, rasvoja enintään 60 g päivässä ja hiilihydraatteja enintään 200 g).
  • Akuutissa maksan vajaatoiminnassa suolen puhdistus suoritetaan hajoamistuotteiden imeytymisen vähentämiseksi. Laskimoon annettavia nesteitä injektoidaan enintään 3000 ml päivässä. Se voi olla glukoosiliuos, Neohemodes, 30% mannitoli, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. Hemostaasihäiriöiden eliminoimiseksi plasma siirretään ja anemian tapauksessa - punasolujen massa.

Virushepatiitti B: ssä määrätään nukleosidianalogit: lamivudiini, entekaviiri, tenofoviiri, telbivudiini, jotka antavat hyviä tuloksia. Nukleosidianalogeja määrätään lyhyeksi ajaksi. Hepreviraalisen hepatiitin tapauksessa hoito asykloviirillä (10-30 mg / kg ruumiinpainoa päivässä). Virushepatiitti A: n, E: n ja C: n aiheuttaman maksan vajaatoiminnan vuoksi viruslääkkeitä ei suositella. Parasetamolilla tapahtuvan huumeiden vaurioitumisen yhteydessä määrätään aktiivihiiltä (1 g / kg ruumiinpainoa ensimmäisen tunnin aikana). Sitä määrätään mahdollisimman aikaisin, jos parasetamolin ottamisesta on kulunut alle 4 tuntia. Myöhemmin he siirtyvät N-asetyylikysteiinin käyttöönottoon.

Sienimyrkytyksen yhteydessä hoito alkaa mahahuuhtelulla, aktiivihiilen tuomisella koettimen läpi. Se sitoutuu amotoksiiniin (sienimyrkky), mikä antaa potilaille paremman eloonjäämisen. Sitten suoritetaan infuusiohoito veren vesi-elektrolyyttikoostumuksen täydentämiseksi.

Muita hoitomenetelmiä ovat mm. Silymariiniin perustuvien hepatoprotektorien nimittäminen - maitohampaan biologisesti aktiiviset aineet. Silymariinin (valmisteet Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) vaikutus perustuu sen kykyyn vastustaa a-amanitiinin (myrkyllisimmän toksiinin) talteenottoa maksasoluissa. Lääke on kuitenkin tehokas, jos se otetaan ensimmäisten 48 tunnin aikana sienimyrkytyksen jälkeen. Silymariinia määrätään 30-40 mg / kg ruumiinpainoa päivässä, sen antamisen kulku on 3-5 päivää. Silymariinia täydennetään usein N-asetyylisesteiinillä.

Maksan vajaatoiminnan hoito autoimmuunihepatiitissa edellyttää glukokortikosteroidien (prednisoloni 40-60 mg päivässä) nimeämistä. Jos potilaalla on viitteitä ja mahdollisuuksia maksan varhaiseen siirtoon, se suoritetaan jopa glukokortikosteroidien käytön aikana.

Kroonisessa maksan vajaatoiminnassa on tärkeää:

  • Ruokavalion noudattaminen rajoitetulla proteiinipitoisuudella 20-40 g päivässä.
  • Glukoosiliuoksen antaminen.
  • Antibioottien (Neomysiini, Vankomysiini) lisääminen suolistoon, mikä estää ammoniakin muodostumisen bakteerien kautta suolistossa.
  • Vieroitushoito (jopa 2,5-3 litraa erilaisia ​​liuoksia).
  • Lääkkeet veren ammoniakin vähentämiseksi.

Hyperammonemiaa havaitaan kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla vaiheessa ennen kirroosin alkamista. Kun otetaan huomioon ammoniakin rooli maksan enkefalopatian kehittymisessä, huumetaktiikan tulisi olla suunnattu kaikille linkeille ammoniakin muodostumisessa ja imeytymisessä suolistossa ja sen neutraloinnissa maksassa ja veressä. On olemassa kolme huumeiden ryhmää, jotka ovat:

  • vähentää ammoniakin virtausta suolesta (disakkaridit, imeytymättömät antibiootit, jotka estävät mikroflooraa, suolen puhdistus);
  • ammoniakin sitominen veressä (natriumfenyyliasetaatti ja natriumbentsoaatti);
  • neutraloi ammoniakki lihaksissa ja maksassa (Hepa-Merz-valmiste vaikuttavana aineena L-ornitiini-L-aspartaatti).

Ammoniakkia tuottavan kasviston tukahduttamiseksi määrätään antibiootteja (vankomysiini, siprofloksasiini). Antibioottien käyttö yhdistetään korkeisiin peräruiskeisiin, jotka puhdistavat paksusuolen mahdollisimman paljon. Suolen puhdistaminen suoritetaan typpeä sisältävien aineiden poistamiseksi, ja se on erityisen tärkeää, jos ruoansulatuskanavan verenvuotoja esiintyy. Myös suolen ammoniakkipitoisuuden vähentämiseksi käytetään laktuloosia (lääkkeet Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), joita määrätään suun kautta enintään 30-120 ml päivässä tai injektoidaan peräsuoleen).

Laktuloosi on synteettinen disakkaridi, joka estää ammoniogeenisten bakteerien aktiivisuuden ja auttaa vähentämään ammoniakkia suolistossa. Lääke, joka parantaa ammoniakin metaboliaa - L-ornitiini-L-aspartaatti. Potilaiden tilasta riippuen näitä lääkkeitä voidaan määrätä suonensisäisesti (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) tai sisällä (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Jälkimmäiselle määrätään 3 g suun kautta 3 kertaa päivässä kuukauden ajan ja 10 päivää kuukaudessa vielä kolmen kuukauden ajan. Tämä järjestely vähentää tehokkaasti ammoniakkitasoja. Enkefalopatian edetessä potilaiden tulisi ottaa asento kohotetulla päätypinnalla, heille tehdään henkitorven intubaatio. Laskimoon annettavaa mannitolia määrätään kallonsisäisen paineen alentamiseksi.